Las respuestas agudas del hígado al etanol incluyen generación comprometida de ATP mitocondrial, el aumento de formación de especies de oxígeno reactivo (ROS), la peroxidación lipídica y la supresión de la oxidación de ácidos grasos. El etanol también produce un estado hipermetabólico caracterizado por un rápido incremento en el metabolismo del alcohol (SIAM), una duplicación de la respiración mitocondrial y un desacoplamiento aparente de la fosforilación oxidativa mitocondrial. El metabolismo mitocondrial requiere el continuo intercambio de sustratos entre el citosol y la matriz mitocondrial. Este intercambio es catalizado por intercambiadores específicos localizados en la membrana interna, incluyendo el transportador de nucleótidos de adenina, el transportador de fosfato, el transportador de ácido dicarboxílico, el transportador de carnitina-acetilcarnitina y otros.
Por el contrario, el intercambio de casi todos los metabolitos solubles en agua entre el citosol y el espacio intermembrana es ampliamente aceptado que se produzca principalmente a través del canal de voltaje dependiente de aniones (VDAC) de la membrana externa mitocondrial. Existen otros tipos de canales descritos en la membrana externa de la mitocondria, pero estos canales no VDAC permanecen cerrados, excepto cuando se abren por señalización pro-apoptótica o señalizaciones relacionadas dedicadas a funciones específicas, como la importación de proteínas. VDAC es el único canal en la membrana externa mitocondrial en el cual se ha identificado que facilita el intercambio de pequeños metabolitos hidrofilicos entre el espacio intermembranal de la mitocondrial y el citosol. Así se explica que los cambios de permeabilidad VDAC pueden ser importantes en la regulación global del metabolismo fisiológico y oxidativo de la mitocondria.
Para el estudio de los efectos de la exposición de etanol en las membranas de la mitocondria se uso digitonina un detergente no iónico que forma poros en membranas que contienen colesterol; y se uso para permeabilizar la membrana plasmática externa de las mitocondrias en en hepatocitos de rata.
El mecanismo molecular bajo el cual subyace la patogénesis de la enfermedad hepática inducida por el alcohol sigue siendo comprendido de manera incompleta, pero se sabe que muchos factores que convergen en la mitocondria pueden contribuir a alteraciones metabólicas y daño hepático progresivo. Las alteraciones metabólicas mitocondriales después de la exposición del etanol incluyen un aumento de la respiración y la oxidación de acetaldehído, disminución de la oxidación de ácidos grasos y la generación de ATP, la depleción de glutatión, y estrés oxidativo.
El metabolismo mitocondrial normal requiere un continuo intercambio de metabolitos entre el citosol y la matriz mitocondrial. Mientras que el mitocondrial interna contiene intercambiadores específicos los metabolitos hidrofílicos entran en el espacio intermembranal a través del canales VDAC en la membrana externa. Se llego a la hipótesis de que el cierre de los canales VDAC contribuye a la supresión de la función mitocondrial después de la exposición a etanol y esto ocurre en otras situaciones y patologías incluyendo anoxia e isquemia, hipoxia citopática y glicolisis aeróbica en cáncer.
Las funciones de la mitocondria fueron monitoreadas después de administrar diferentes dosis de digitonina. La permeabilización selectiva de la membrana plasmática con digitonina baja (8-20 μM) fue confirmada por la liberación de LDH y la captación de azul tripan con retención de AK mitocondrial y citocromo c, mientras que el aumento digitonina (80 μM) causó la permeabilización de la membrana externa con liberación de citocromo c y liberación intermembrana de adenilato cinasa AK mitocondrial.
El tratamiento con etanol resulto en la duplicación de la tasa de respiración celular endógena consistente con el cierre de los canales VDAC. Al mismo tiempo, el tratamiento de células de control y el expuesto al etanol con digitonina baja dio como resultado una mayor respiración en el control (~100 nmol/min/106cells) en comparación con el expuesto a etanol (~60 nmol/min/106cells), lo que demuestra 40% de supresión de la tasa de respiración después de la exposición del etanol. El aumento de la respiración endógena puede ser un indicio de desacoplamiento parcial. Los metabolitos de etanol pueden persistir después del lavado de etanol para explicar el aumento.
Del mismo modo, el tratamiento de etanol inhibe la accesibilidad del AK mitocondrial a sus sustratos. Aunque el tratamiento de etanol no tuvo efecto sobre la actividad citosólica de AK, la actividad mitocondrial de AK fue de 43% menos después del tratamiento de etanol en comparación con el que no tuvo tratamiento. Estos resultados fueron consistentes con la conclusión del tratamiento de etanol como causante de una disminución de la permeabilidad de la membrana externa hacia las sustancias solubles en agua, lo más probable por la inhibición de los canales VDAC. Se sabe por hepatocitos no tratados que la permeabilidad de la membrana externa no es limitante de la velocidad de fosforilación oxidativa y otras actividades mitocondriales en las células en condiciones normales.
Aunque la exposición al etanol parece cerrar los canales VDAC mitocondriales, los mecanismos que regulan la permeabilidad VDAC no están completamente entendidos. La oxidación del etanol en el citosol y el acetaldehído en la mitocondria conduce a la formación de ROS y el aumento de
NADH, y el NADH alto y aumento de ROS puede inhibir la permeabilidad de los canales VDAC. Pero aún con la información presentada no se puede determinar la medida exacta en la cual la conductividad de los canales de VDAC disminuye después del tratamiento con etanol.
Holmuhamedov, E. (2009). Ethanol exposure decreases mitochondrial outer membrane permeability in cultured rat hepatocytes. Departamento de celulas y desarrollo biologic. Escuela de medicina de Carolina del Norte
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