Mitocondria como Consumidora de ATP en Patologías Celulares

Ha sido investigado y registrado en la bibliografía científica el hecho de que las funciones más importantes  de las mitocondrias son: i) proporcionar ATP para las funciones celulares, ii) participar en la homeostasis del Ca²⁺ y iii) generar y eliminar especies reactivas de oxígeno (ROS). Además la mitocondria puede integrar y liberar señales letales que llevan a la muerte celular.  La provisión de ATP y la toma/liberación de Ca²⁺  son funciones fisiológicas esenciales en las mitocondrias del cerebro.  Evidencia acumulada en los últimos 20 años ha demostrado que el funcionamiento no apareado de las mitocondrias está relacionado  con el deterioro celular asociado con patologías tales como isquemia/reperfusión, exotoxicidad y  enfermedades neurodegenerativas. Dado que las principales características se encuentran intrínsecamente vinculadas las mitocondrias desapareadas resultan en déficit energético,  homeostasis desapareada de Ca^2+, y estrés oxidativo. Cuya consecuencia a su vez resulta en un desbalance en la producción y eliminación de ROS y la acumulación de éstos la cual es tóxica.  Específicamente éste artículo se concentra en el déficit energético en el cual la mitocondria no sólo falla en la producción de ATP sino que se revierte y comienza a consumir ATP.

El flujo de electrones de la cadena respiratoria genera el gradiente electroquímico de protones (pmf, protonmotive force) cuyo principal componente es el potencial de membrana ( ΔΨm) que se encuentra en el rango de 150-180 mV negativo en el interior de la mitocondria.  Este gradiente (pmf) hace que la F₀F₁- atepeasa hidrolizadora de ATP funcione como una ATP-sintetasa y promueve la fosforilación de ADP a ATP. Pero en el malfuncionamiento de la mitocondrias con una respiración desapareada o una membrana interna con fugas la F₀F₁- atepeasa se invierta y a expensas d la hidrólisis de ATP, contribuye a mantener un ΔΨm en un nivel subóptimo mediante el bombeo de protones fuera de la matriz.  La función inversa de la F₀F₁- atepeasa  puede consumir reservas de ATP lo cualdeja a la célula en una crisis energética. Por consecuencia hay más demanda de ATP y el deterioro celular se acelera.  Múltiples sustancias como el citocromo c, la endonucleasa G Smac/Diablo, y el AIF promueven la muerte celular  por apoptosis.  Refiriéndonos a patologías hay suficiente evidencia que demuestra que la disfunción  mitocondrial está asociada con muerte celular por necrosis, pues la disponibilidad de ATP sirve para cambiar entre apoptosis y necrosis.

La integridad de la membrana interna de la mitocondria es fundamental, la mitocondria con fugas en su mem.  interna invierte la F₀F₁- atepeasa  para hidrolizar ATP y mantener el ΔΨm. Por razones que no se han comprendido  las mitocondrias tienen mecanismos  internos para romper la integridad de las membranas mediante el reclutamiento de ciertas proteínas específicas que forman un poro a través de ambas membranas. El poro es llamado “poro de transición permeable”  (PTP) tien el suficiente tamaño para permitir el paso incontrolado de solutos y agua que provocan la hinchazón y ruptura de la mem. externa ya que la matriz interna se encuentra en un estado hiperosmolar en comparación al citosol. Las identidad de las proteínas involucradas en la formación del PTP se  sigue debatiendo pero se consideran: el canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC), hexoquiinasa (HK), creatinquinasa (CK), el receptor periférico de mitocondria benzodiazepine  (mPBR), la translocasa de nucleótidos de adenina (ANT), la ciclofilina D (cypD) y  el transportador de fosfatos. Estudios en ratones demostraron que el rol de la ciclofilina D es primordial y al inhibirse se favorece el destino de la célula pues así ya no se forma el PTP y no se consume ATP citosólico.

Existe evidencia confiable del rol de las mitocondrias en la patogénesis de una enfermedad degenerativa. En muestras de autopsia en pacientes con enfermedad de Parkinson se encontró en lóbulo frontal  la actividad disminuida del Complejo I, el primer complejo en la cadena respiratoria de la mitocondria. Esto se demostró con la administración de MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) inhibidor del Complejo I que produjo síntomas de Parkinson a los pacientes a quién fue administrado. El estrés oxidativo es otro factor que contribuye a la función inversa de la F₀F₁-atepeasa  y se relaciona con condiciones patológicas referentes a enfermedades neurodegenerativas. El daño por estrés oxidativo es uno de los primeros eventos en presentarse en pacientes con Alzheimer, lo cual precede la deposición de péptido-β-amieloide.  Niveles de ROS altos han sido encontrados por igual en pacientes con Parkinson.  Y finalmente la insuficiencia bioenergética causada por el consumo de ATP de las mitocondrias ha sido examinada en tejidos cerebrales y mostraron la mayor entrada  de Ca²⁺  a través de la mem. plasmática, un efecto neurotóxico del glutamato, la desregulación progresiva de la homeostasis de  Ca²⁺  y Na⁺ , esto representa un problema pues la Na⁺/ K⁺  -atepeasa es la reacción que mayormente usa ATP en las neuronas. Y la pérdida de la homeostasis de Ca²⁺  y Na⁺  resulta claramente en el inicio y propagación del daño neuronal.

CHINOPOULOS, Christos. (2010). Mitochondria as ATP consumers in cellular pathology .Elsevier. Dpt. of Medical Biochemistry